A doxorrubicina inibe a síntese de DNA e RNA por intercalação entre pares de bases de DNA por inibição da topoisomerase II e por obstrução estérica. A doxorrubicina intercala-se em pontos de desenrolamento local da dupla hélice. Embora o mecanismo exato não seja claro, parece que a ligação direta ao DNA (intercalação) e a inibição do reparo do DNA (inibição da topoisomerase II) resultam no bloqueio da síntese de DNA e RNA e na fragmentação do DNA. A doxorrubicina também é um poderoso quelante de ferro; o complexo ferro-doxorrubicina pode ligar o DNA e as membranas celulares e produzir radicais livres que clivam imediatamente o DNA e as membranas celulares.
Cardiovascular:
Cardiotoxicidade aguda: bloqueio atrioventricular, bradicardia, bloqueio de ramo, anormalidade no ECG, extrassístoles (atrial ou ventricular), alterações inespecíficas da onda ST ou T no ECG, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquiarritmia, taquicardia ventricular
Cardiotoxicidade tardia: insuficiência cardíaca (manifestações incluem ascite, cardiomegalia, dispneia, edema, ritmo de galope, hepatomegalia, oligúria, derrame pleural, edema pulmonar, taquicardia), diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, miocardite, pericardite
Sistema nervoso central: mal-estar
Dermatológicos: Alopecia, descoloração do suor, prurido, fotossensibilidade da pele, erupção cutânea; urticária
Endócrinos e metabólicos: amenorreia, desidratação, hiperuricemia
Gastrintestinais: dor abdominal, anorexia, diarreia, descoloração da saliva, úlcera gastrointestinal, mucosite, náuseas, vômitos
Geniturinário: descoloração da urina, infertilidade (pode ser temporária)
Hematológicas e oncológicas: Leucopenia (≤75%; nadir: 10 a 14 dias; recuperação: no dia 21), neutropenia (≤75%; nadir: 10 a 14 dias; recuperação: no dia 21), anemia, trombocitopenia
Local: flare pós-injeção
Neuromuscular e esquelético: Fraqueza
Oftálmico: Descoloração das lágrimas
Diversos: Necrose (cólon), fenômeno de recuperação de radiação
<1%, pós-comercialização e/ou relatos de casos: leucemia mielocítica aguda (secundária), anafilaxia, azoospermia, calafrios, coma (quando em combinação com cisplatina ou vincristina), conjuntivite, disgeusia (Rehwaldt 2009), neutropenia febril, febre, gonadal doença (deficiência gonadal; crianças), supressão do crescimento (pré-puberal), hepatite, hiperpigmentação (unha, mucosa oral, pele), reação de hipersensibilidade (sistêmica; incluindo angioedema, disfagia e dispneia, prurido, urticária), aumento da bilirrubina sérica, aumento do soro transaminases, infecção, ceratite, lacrimejamento, síndrome mielodisplásica, oligospermia, onicólise, neurotoxicidade periférica (com doxorrubicina intra-arterial), flebosclerose, pneumonite (recordação de radiação; crianças), convulsão (quando em combinação com cisplatina ou vincristina), sepse, choque, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, tiflite (neutropenica)
Comprometimento leve, moderado ou grave: Não há ajustes de dosagem fornecidos na bula do fabricante; entretanto, ajustes provavelmente não são necessários devido à excreção renal limitada.
Recomendações gerais de ajuste de dose para função renal alterada:
CrCl > 10 mL/minuto: Não é necessário ajuste de dosagem (Krens 2019).
CrCl <10 mL/minuto: Não é esperada a necessidade de ajuste de dosagem (Krens 2019).
Hemodiálise: Considere administrar 75% da dose original (Krens 2019).
Insuficiência renal ou hemodiálise: Embora a AUC da doxorrubicina e do doxorrubicinol (metabólito ativo) seja maior em pacientes com insuficiência renal, as meias-vidas são semelhantes às de pacientes sem insuficiência renal. O ajuste de dose não parece necessário na insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise; administrar após a diálise ou em um dia sem diálise (Janus 2010).
Recomendações do International Myeloma Working Group: As recomendações do International Myeloma Working Group (IMWG) sugerem que a doxorrubicina pode ser administrada sem ajuste de dose em pacientes com mieloma múltiplo com insuficiência renal, incluindo aqueles em diálise. O IMWG recomenda o uso da equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (preferencial) ou a fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) para avaliar a estimativa da função renal em pacientes com mieloma múltiplo com creatinina sérica estável.
A rotulagem dos fabricantes recomenda os seguintes ajustes:
Bilirrubina sérica 1,2 a 3 mg/dL: Administrar 50% da dose.
Bilirrubina sérica 3,1 a 5 mg/dL: Administrar 25% da dose.
Insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C ou bilirrubina >5 mg/dL): O uso é contraindicado.
Os seguintes ajustes também foram recomendados (Floyd 2006):
Transaminases 2 a 3 vezes LSN: Administrar 75% da dose.
Transaminases >3 vezes o LSN: Administrar 50% da dose.
Cardiomiopatia:
Danos miocárdicos, incluindo insuficiência ventricular esquerda aguda, podem ocorrer com doxorrubicina. O risco de cardiomiopatia é proporcional à exposição cumulativa com incidências de 1% a 20% para doses cumulativas de 300 mg/m2 a 500 mg/m2 quando a doxorrubicina é administrada a cada 3 semanas. O risco de cardiomiopatia aumenta ainda mais com a terapia cardiotóxica concomitante. Avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo antes e regularmente durante e após o tratamento com doxorrubicina.
Extravasamento:
O extravasamento de doxorrubicina pode resultar em lesão tecidual local grave e necrose, exigindo ampla excisão da área afetada e enxerto de pele. Interrompa imediatamente o medicamento e aplique gelo na área afetada.
Malignidade secundária:
Leucemia mieloide aguda secundária e síndrome mielodisplásica ocorrem com maior incidência em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo doxorrubicina.
Mielossupressão:
Pode ocorrer mielossupressão grave resultando em infecção grave, choque séptico, necessidade de transfusões, hospitalização e morte.
A doxorrubicina está associada a um potencial emético moderado a alto (dependendo da dose ou regime); antieméticos são recomendados para prevenir náuseas e vômitos (ASCO [Hesketh 2020]; MASCC/ESMO [Roila 2016]). Monitorar a dose cumulativa (doxorrubicina e outras antraciclinas) recebida; o risco de cardiomiopatia aumenta à medida que a dose cumulativa aumenta e também depende de outros fatores de risco adicionais. NÃO substitua a doxorrubicina convencional por ou com doxorrubicina (lipossomal); os produtos são diferentes e NÃO são intercambiáveis. Tenha cuidado ao selecionar o produto para preparação e dispensação (ambos os produtos têm a mesma concentração).
• Supressão da medula óssea: Pode ocorrer mielossupressão grave resultando em infecção grave, choque séptico, necessidade de transfusão, hospitalização e morte. Geralmente ocorre neutropenia dose-dependente e reversível. Ocorreram leucopenia e trombocitopenia de grau 3 e 4; anemia também pode ocorrer. Quando administrado a cada 3 semanas, o nadir normalmente ocorre 10 a 14 dias após a administração com recuperação da contagem de células no dia 21.
• Cardiomiopatia: Pode ocorrer lesão miocárdica (incluindo insuficiência ventricular esquerda aguda) com doxorrubicina com incidências de 1% a 20% para doses cumulativas de 300 mg/m2 a 500 mg/m2 quando a doxorrubicina é administrada a cada 3 semanas. O risco de cardiomiopatia aumenta ainda mais com a terapia cardiotóxica concomitante. A cardiotoxicidade tardia pode ocorrer tardiamente no tratamento ou dentro de meses a anos após a conclusão da terapia, e é tipicamente manifestada pela diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou sinais/sintomas de insuficiência cardíaca. A dose cumulativa total de doxorrubicina deve levar em consideração o tratamento prévio com outras antraciclinas ou antracenedionas. Estima-se que o risco de desenvolver cardiotoxicidade varie de 1% a 2% em doses cumulativas ao longo da vida de 300 mg/m2 a 6% a 20% em doses cumulativas ao longo da vida de 500 mg/m2 administradas a cada 3 semanas. O risco de cardiomiopatia é aumentado em pacientes que receberam radioterapia no mediastino ou terapia concomitante com outros agentes cardiotóxicos conhecidos, como ciclofosfamida e trastuzumabe. Pericardite e miocardite também foram relatadas durante ou após o tratamento com doxorrubicina. A doxorrubicina pode resultar em arritmias, incluindo arritmias com risco de vida, durante ou algumas horas após a administração e em qualquer momento durante o tratamento. Podem ocorrer taquiarritmias (incluindo taquicardia sinusal, contrações ventriculares prematuras e taquicardia ventricular) e bradicardia; Alterações no ECG, incluindo alterações inespecíficas da onda ST-T, bloqueio atrioventricular e de ramo, também podem ocorrer; As alterações no ECG podem ser transitórias e autolimitadas e podem não exigir modificações na dose de doxorrubicina.
A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) desenvolveu diretrizes para prevenção e monitoramento da disfunção cardíaca em adultos sobreviventes de câncer (ASCO [Armenian 2017]). De acordo com as diretrizes, o risco de disfunção cardíaca é aumentado com o seguinte:
• Terapia com altas doses de antraciclina (por exemplo, doxorrubicina ≥250 mg/m2, epirrubicina ≥600 mg/m2).
• Radioterapia de alta dose (≥30 Gy) com o coração no campo de tratamento.
• Antraciclina de dose mais baixa (por exemplo, doxorrubicina <250 mg/m2, epirrubicina <600 mg/m2) em combinação com radioterapia de dose mais baixa (<30 Gy) com o coração no campo de tratamento.
• Antraciclina em dose mais baixa (por exemplo, doxorrubicina <250 mg/m2, epirrubicina <600 mg/m2) ou trastuzumabe sozinho E qualquer um dos seguintes fatores de risco: Vários fatores de risco cardiovascular (≥2 fatores de risco), incluindo tabagismo, hipertensão, diabetes , dislipidemia e obesidade (durante ou após a conclusão da terapia), ou idade avançada (≥60 anos) no tratamento do câncer, ou função cardíaca comprometida (por exemplo, FEVE limítrofe baixa [50% a 55%], história de IAM, moderado ou doença cardíaca valvular superior) antes ou durante o tratamento.
• Tratamento com doses mais baixas de antraciclina (por exemplo, doxorrubicina <250 mg/m2, epirrubicina <600 mg/m2) seguida de trastuzumabe (terapia sequencial).
• Outros fatores de risco para cardiotoxicidade induzida por antraciclinas incluem idade igual ou superior a 60 anos no momento do tratamento e 2 ou mais fatores de risco cardiovascular (tabagismo, hipertensão, diabetes, dislipidemia ou obesidade) durante ou após o tratamento.
As diretrizes da ASCO recomendam o gerenciamento ativo de fatores de risco modificáveis (tabagismo, hipertensão, diabetes, dislipidemia, obesidade) antes de iniciar terapias potencialmente cardiotóxicas. Considere cardioprotetores (por exemplo, dexrazoxano), infusões contínuas ou formulações lipossomais (se apropriado) em pacientes que provavelmente receberão terapia com altas doses de antraciclina. Encaminhar a um cardiologista se indicado.
• Extravasamento: Vesicante; o extravasamento pode resultar em lesão tecidual local grave e necrose, exigindo ampla excisão da área afetada e enxerto de pele. Se houver suspeita de extravasamento, interrompa imediatamente a infusão e aplique gelo na área afetada. Apenas para administração IV; não administre por via IM ou SUBQ. Garanta a colocação adequada da agulha ou do cateter antes e durante a infusão. Evite extravasamento.
• Malignidade secundária: leucemia mieloide aguda (LMA) e síndromes mielodisplásicas (SMD) secundárias ocorrem com maior incidência em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo doxorrubicina. AML e MDS geralmente ocorrem dentro de 1 a 3 anos de tratamento.
• Síndrome de lise tumoral: pode causar síndrome de lise tumoral e hiperuricemia (em pacientes com tumores de crescimento rápido). A alcalinização urinária e a profilaxia com um agente anti-hiperuricêmico podem ser necessárias.
Krens SD, Lassche G, Jansman FGA, et al. Dose recommendations for anticancer drugs in patients with renal or hepatic impairment. Lancet Oncol. 2019;20(4):e200-e207. doi:10.1016/S1470-2045(19)30145-7
Janus N, Thariat J, Boulanger H, Deray G, Launay-Vacher V. Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients. Ann Oncol. 2010;21(7):1395-1403.